Caso Clínico: Bevacizumab no tratamento do cancro colorretal metastizado: acerca de dois casos clínicos

Bevacizumab no tratamento do cancro colorretal metastizado: acerca de dois casos clínicos
Bevacizumab in the treatment of metastatic colorectal cancer: about two clinical cases

Nadine Saraiva | Nuno Bonito | Paula Jacinto | Mariela Marques | João Ribeiro | Helena Gervásio



Afiliação:

Nadine Saraiva 
Interna de Oncologia Médica
Instituto Português de Oncologia de Coimbra
Francisco Gentil, EPE  

Nuno Bonito, Paula Jacinto, Mariela Marques, João Ribeiro                                                         
Assistente Hospitalar Oncologia Médica
Instituto Português de Oncologia de Coimbra
Francisco Gentil, EPE

Helena Gervásio
Diretora do Serviço de Oncologia Médica
Instituto Português de Oncologia de Coimbra
Francisco Gentil, EPE


Instituição:
Trabalho desenvolvido no Serviço de
Oncologia Médica do IPO de Coimbra,
Portugal


Conflitos de interesses:
Autora declara não ter conflito de interesses

Autor para correspondência:
Nadine Saraiva
Rua Princesa Cindazunda lote 15.1, 3.ºE
Quinta da Portela 3030-481, Coimbra.
Telemóvel: 93 378 0408



Resumo

O cancro colorretal é o terceiro cancro mais comum no mundo e a segunda forma mais comum em Portugal. Cerca de 25% dos doentes apresentam metastização ao diagnóstico e 50% desenvolvem quadro metastático posteriormente.
Em 2004, a Food and Drug Administration aprovou o bevacizumab, um anticorpo monoclonal humanizado que atua nos recetores do fator de crescimento vascular endotelial, como tratamento de primeira linha no cancro colorretal metastizado em associação a quimioterapia. 
Vários estudos demonstraram que o bevacizumab aumenta o tempo de sobrevivência global, o tempo de sobrevivência livre de progressão e a taxa de resposta objetiva nestes doentes. Apresentamos dois casos clínicos de doentes com carcinoma colorretal metastizado, submetidos a tratamento com bevacizumab, associado a quimioterapia standard.

Palavras-chave: Bevacizumab; carcinoma colorretal; metastização; quimioterapia; anticorpo monoclonal.


Summary

Colorectal cancer is the third most common cancer worldwide and the second most common form in Portugal. Approximately 25% of patients have metastasis at diagnosis and about 50% develop metastatic disease later on. 
In 2004 the Food and Drug Administration approved bevacizumab, a humanized monoclonal antibody that acts on receptors of vascular endothelial growth factor, as first-line treatment in metastatic colorectal cancer in combination with chemotherapy. 
Several studies have demonstrated that bevacizumab increases the overall survival time, length of progression-free survival and objective response rate in these patients. 
We present two cases of patients with metastatic colorectal carcinoma undergoing treatment with bevacizumab, combined with standard chemotherapy.

Keywords: Bevacizumab; colorectal cancer; metastatic; chemotherapy; monoclonal antibody.


Introdução

O cancro colorretal (CCR) é o terceiro cancro mais comum no mundo e a segunda forma mais comum em Portugal1-3. Representa 10% e 9,4% de todos os casos de cancro no homem e na mulher, respetivamente1,2. Continua a ser responsável por 212 000 mortes na população europeia1. Aproximadamente 25% dos doentes apresentam metastização aquando do diagnóstico e cerca de
50% dos doentes desenvolvem quadro metastático posteriormente1. A sobrevivência aos cinco anos ronda os 60%1-3. Em 2004, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos da América aprovou o bevacizumab, um anticorpo monoclonal humanizado que atua nos recetores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF-A), como tratamento de primeira linha no cancro colorretal metastizado em associação a quimioterapia4,5. O fator de crescimento vascular endotelial é um mediador da angiogénese. A alteração na regulação deste fator é responsável por várias doenças, onde se inclui a doença oncogénica. O bevacizumab tem uma grande afinidade pelo recetor do VEGF, impedindo a sua interação com os recetores das células endoteliais vasculares, anulando a ação do VEGF mediada pelo recetor intracelular e, consequentemente, todos os efeitos biológicos resultantes3-6. O papel da angiogénese tumoral é já conhecido. A inibição da angiogénese tumoral afeta a cascata da sinalização responsável pelo crescimento tumoral e pela capacidade de metastizar à distância. Muitos fatores e tipos celulares estão envueltos nesta cascata (PDGF-B, VEGFA, SDF-1, TGFα, PDGF-c, entre outros). O VEGF é expresso durante todo o ciclo de vida tumoral. As terapêuticas antiangiogénicas têm um efeito dinâmico no tratamento do cancro provocando: regressão tumoral, normalização e supressão do crescimento de neovasos4. 
A desativação da terapêutica anti-VEGF pode levar à revascularização do tumor e consequente progressão da doença. Alguns estudos pretenderam demonstrar que existia fundamento para a continuidade da terapêutica antiangiogénica após progressão tumoral (N016966-fase 3, randomizado, oxaliplatina + bevacizumab em 1.ª linha no cancro colorretal metastizado em que a manutenção do bevacizumab até progressão tumoral melhora o prognóstico em relação à interrupção prematura e o estudo BRiTE e ARIES -metanalise e estudo observacional, respectivamente, que evidenciaram benefício potencial do bevacizumab para além da progressão)6-8. 
O estudo TML18147 foi o primeiro ensaio randomizado a avaliar o impacto da continuação da inibição do VEGF com bevacizumab associado a quimioterapia standard de 2.ª linha9. A manutenção do bevacizumab após a primeira progressão aumenta a sobrevivência global pelo que se considera uma alternativa terapêutica em doentes com CCR tratados com quimioterapia e bevacizumab em 1.ª linha, independentemente do status KRAS9. 
A avaliação de resposta a estes agentes continua a ser complexa e não diretamente relacionada com os critérios de RECIST convencionais. Os níveis basais do pVEGF são prognósticos mas não preditivos de resposta10-13. Até ao momento nenhum biomarcador pode ser utilizado para selecionar doentes ou monitorizar a resposta nos doentes submetidos a terapéutica antiangiogénica10-13. Parece, no entanto, que os doentes que desenvolvem hipertensão arterial no decurso do tratamento são os que apresentam melhor resposta ao tratamento14. 
A definição da estratégia/intuito de tratamento é muito importante nesta entidade patológica para integração de uma abordagem multimodal com impacto na sobrevivencia do doente. Os fatores mais relevantes são as características do tumor tais como: apresentação clínica, biologia tumoral (metastização limitada ao fígado e/ou pulmão, dinâmica da progressão, sintomas, marcadores), e os fatores relacionados com o doente (comorbilidades e expectativas do doente). Os doentes ficam então estratificados em quatro grupos:
— Grupo 0: passíveis de cirurgia R0 a nível do fígado ou pulmão em primeiro tempo3.
— Grupo 1: potencial de ressecção da doença metastática com intuito curativo3. Implica realização de quimioterapia de indução previamente à cirurgia: dados de três estudos randomizados sugerem que a associação de uma terapêutica-alvo à quimioterapia convencional pode ter impacto na sobrevivência a longo prazo. Também a associação de bevacizumab a um tripleto de quimioterapia (Folfoxiri) resulta num aumento das taxas de resposta. No entanto, nos tumores RAS wild-type as terapêuticas anti-EGFR parecem ser mais efetivas no ‘shrinkage’ tumoral do que as combinações com bevacizumab (AIO/FIRE-3)3,15.
— Grupo 2: doença disseminada em que parece improvável obter uma resposta com potencial de ressecabilidade3. O intuito do tratamento é paliativo. Nos doentes muito sintomáticos ou com doença extensa, as associações que promovem regressão tumoral num curto período de tempo parecem ser as estratégias com mais validação (se tumores RAS wild-type optar pela associação de Folfox ou Folfiri a um agente anti-EGFR)3. Nos doentes que respondem à terapêutica inicial, deverá ser reequacionado o intuito do tratamento. Na doença oligometastática a associação de métodos ablativos/focais deve ser considerada, pois permitem um aumento da sobrevivência livre de progressão, mesmo sem terapêutica sistémica associada.
— Grupo 3: doença metastática sem qualquer potencial de ressecabilidade3. Nestes doentes o ‘shrinkage’ tumoral não é um objetivo primário. O intuito é evitar a progressão tumoral e prolongar a sobrevivência com qualidade de vida. Podemos oferecer uma combinação de quimioterapia com ou sem agentes biológicos ou escalamento que pode iniciar-se pela associação de fluoropirimidinas ao bevacizumab, independentemente do status de mutação do KRAS/NRAS. 
Vários estudos têm demonstrado que o bevacizumab aumenta o tempo de sobrevivência global, o tempo de sobrevivencia livre de progressão e a taxa de resposta objetiva em doentes com carcinoma colorretal metastizado. 
O bevacizumab apresenta, no entanto, efeitos secundários que não devem ser menosprezados: hipertensão arterial, predisposição pró-trombótica e hemorrágica, perfuração gastrointestinal e dificuldade na cicatrização. Não se evidencia que potencie os efeitos secundários da quimioterapia. 
Portanto, uma história clínica cuidadosa com avaliação de comorbilidades e avaliação funcional prévia, é determinante para o sucesso do tratamento.


Objetivo

Apresentação de dois casos clínicos de doentes com carcinoma colorretal metastizado, submetidos a tratamento com bevacizumab, associado a quimioterapia standard.


Casos clínicos

Primeiro caso clínico
Sexo masculino, 62 anos de idade, ECOG/PS 0, sem comorbilidades associadas, seguido em consulta de Oncologia Médica por adenocarcinoma da próstata com suspeita de metastização óssea, sob bloqueio androgénico e bifosfonatos. Apresenta posteriormente diagnóstico de adenocarcinoma bem diferenciado do cólon sigmoide com metastização hepática bilobada múltipla. O doente foi submetido a recessão segmentar do cólon sigmoide com biópsia hepática em abril de 2011, com classificação de pT3pN0pM1, estádio IV inicial e status RAS mutado. 
Em maio de 2011, o doente inicia o primeiro ciclo de quimioterapia paliativa com o esquema FOLFIRI (irinotecano 180 mg/m2, folinato de cálcio e 5-FU em bolus 400 mg/m2 e 5-FU em perfusão de 46 horas 2400 mg/m2), tendo-se adicionado bevacizumab 5 mg/m2 ao 2.º ciclo de FOLFIRI. Em outubro de 2011, após 10 ciclos de FOLFIRI e 9 ciclos de bevacizumab, a TC toraco-abdomino-pélvica de reavaliação evidencia diminuição das lesões hepáticas (resposta parcial segundo os critérios de RECIST), sem elevação dos marcadores tumorais e sem desenvolvimento de hipertensão arterial. 
Em fevereiro de 2012, após 15 ciclos de quimioterapia com associação de bevacizumab, a TC toraco-abdomino-pélvica evidencia nova diminuição significativa das três lesões hepáticas: segmento II/III com 12 mm, segmento IV de 13 mm e segmento V de 13 mm. Em maio do mesmo ano, a TC mostra novamente resposta parcial das lesões hepáticas, sendo que a maior lesão mede agora 10 mm. 
Em outubro de 2012, o doente é proposto para radiofrequência das metástases hepáticas do lobo esquerdo e embolização do ramo direito da veia porta. No entanto, o procedimento é interrompido pela não visualização da lesão do lobo esquerdo. Em novembro de 2012, o doente apresenta progressão de doença a nível hepático pelo que é submetido a termoablação intraoperatória das lesões hepáticas, seguida de doze ciclos de quimioterapia segundo esquema de FOLFIRI. O doente nunca apresentou toxicidades major, de grau III ou IV, ao longo da terapêutica sistémica. Em julho de 2013, o doente apresenta doença estabilizada pelo que fica em vigilância clínica e imagiológica, até elevação dos marcadores tumorais e aparecimento de novas lesões a nível hepático e pulmonar em janeiro de 2014. Assim sendo, o doente inicia quimioterapia de segunda linha com esquema FOLFOX, com reavaliação imagiológica ao quinto ciclo, que evidencia progressão de doença com aparecimento de lesões ósseas osteolíticas. Suspende-se tratamento citostático e inicia-se radioterapia paliativa direcionada às lesões ósseas, assim como tratamento de suporte com ácido zoledrónico. Em dezembro de 2014, o doente apresenta novo agravamento clínico, com aumento significativo das lesões hepáticas e ósseas pelo que se propõe referenciar o doente para os cuidados paliativos.



O doente acaba por falecer em fevereiro de 2015, 47 meses após a data do diagnóstico.

Segundo caso clínico
Sexo feminino, 44 anos de idade, ECOG/PS 0, sem comorbilidades associadas, com diagnóstico, em janeiro de 2009, de adenocarcinoma da transição retossigmoideia, abaixo da reflexão peritoneal, com atingimento da gordura perianal e adenopatias loco-regionais com metastização hepática bilobada, estádio IV inicial. A doente foi submetida a quimioterapia neoadjuvante com o esquema de Gramont em regime de internamento (5-FU 400 mg/m2 em bolus, 5-FU 2600 mg/m2 infusão contínua de 46-48 horas e folinato de cálcio 400 mg/m2), tendo cumprido dois ciclos dando continuidade ao tratamento com radioterapia e quimioterapia (5-FU 1575 mg/m2, na dose de 2800 mg em bomba infusora) concomitante durante cinco semanas. 
Em maio de 2009, a TC toraco-abdomino-pélvica de reavaliação demonstra redução nas dimensões da lesão do reto, traduzindo resposta parcial (critérios de RECIST) loco-regional. No entanto, a ressonância magnética abdomino-pélvica revela o aparecimento de duas novas lesões hepáticas, uma no segmento VI e outra no segmento V. A doente é então submetida a cirurgia de derivação com realização de colostomía de proteção. 
Em julho de 2009, a doente inicia quimioterapia paliativa segundo o esquema de FOLFIRI (irinotecano 180 mg/m2, folinato de cálcio e 5-FU em bolus 400 mg/m2 e 5-FU em perfusão de 46 horas 2400 mg/m2) e ao 6.º ciclo é adicionado o bevacizumab 5 mg/m2 (RAS mutado), cumprindo sete ciclos desta associação. Em novembro de 2009, a RM abdomino-pélvica evidencia diminuição da lesão primária e das lesões hepáticas, resposta parcial (critérios de RECIST) pelo que a doente é submetida a exérese da lesão primária assim como a cirurgia hepática e biópsia de lesões hepáticas suspeitas. O estudo histológico indica tratar-se de um adenocarcinoma do reto com grau de regressão tumoral 2 de Dworak. Não foram observadas células neoplásicas nos 10 gânglios linfáticos mesorretais, nem nas margens de ressecção e anel de anastomose colorretal. Não foram ainda observados os nódulos hepáticos metastáticos e a biopsia hepática revelou apenas esteatose hepática. Assim, o estudo anátomo-patológico revelou um pT3pN0pMx, pelo que em junho de 2010, a doente inicia a quimioterapia adjuvante segundo o esquema de FOLFOX (oxaliplatina 85 mg/m2 em bolus, folinato de cálcio 400 mg/m2 em bolus, 5-fluorouracilo 400 mg/m2 em bolus e 5-fluorouracilo 2400 mg/m2 em infusão contínua de 46-48 horas) e cumpre 12 ciclos sem intercorrências. Na TAC toraco-abdomino-pélvico de controlo, realizada em janeiro de 2011, não se observam lesões sugestivas de recidiva ou progressão de doença. 
Assim, 84 meses após o diagnóstico, a doente mantinha-se clinicamente e analiticamente estável, sem evidência de recidiva ou metastização, pelo que aos cinco anos de controlo clínico, a doente teve alta da consulta de Oncologia Médica com carta de referenciação para o seu médico de família.



Discussão

Na maioria dos doentes que se apresenta com doença metastática ao diagnóstico, não há potencial de ressecabilidade. O tratamento dos doentes deve ser encarado como uma continuidade cuidados em que a definição do objetivo do tratamento inicial é determinante para o aumento da sobrevivência, diminuição dos sintomas relacionados com a doença, evitar a progressão tumoral e manter a qualidade de vida. 
Vários estudos têm demonstrado que a associação de bevacizumab aos esquemas de quimioterapia de primeira linha aumenta a sobrevivência global dos doentes com cancro colorretal em estádio avançado, incluindo nos doentes RAS mutados16-18. 
No entanto, aumenta a evidência de que outras técnicas ablativas são úteis para controlar a doença oligometastática mesmo após terapêutica sistémica e nos casos em que não se previa intenção curativa. A interação multidisciplinar para decisão de ablação por radiofrequência, radioterapia estereotácica e quimioembolização é assim de novo discutida. 
Demonstrou-se que, se os doentes forem cada vez mais tratados com todos os agentes disponíveis, estratificados por linhas de tratamento, a sobrevivência aumenta. 
A caracterização molecular é importante e os anticorpos anti-EGFR apresentam atividade importante.


Conclusão

A inclusão do bevacizumab nos esquemas de quimioterapia utilizados no tratamento de doentes com cancro colorretal metastático pode associar-se a melhores resultados clínicos e a melhoria da sobrevivência global.


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